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国安亚冠今晚浦和红钻:Circulation:抑制GSK3β可改善5型心律失常性右心室心肌病(ARVC)的心功能

2019/10/7 作者:MedSci   來源:MedSci原創 我要評論0

大宫松鼠浦和红钻 www.kgojxv.com.cn 心律失常性心肌病/心律失常性右心室心肌病(ARVC)是一種以心肌纖維脂肪替代為特征的遺傳性心臟病,可導致心衰和心源性猝死。最具侵襲性的心律失常性心肌病/ARVC亞型為由MEM43基因p.S358L突變引起的5型ARVC(ARVC5)。近日Barthe等人在《循環》雜志上報道了ARVC5轉基因小鼠模型的特征。


Barthe等人建立了過表達野生型TMEM43或突變型TMEM43-S358L的轉基因小鼠。


結果發現過表達TMEM43-S358L的轉基因小鼠再現了人類疾病,并在年輕的時候死亡。突變型TMEM43引發心肌細胞死亡和嚴重的纖維脂肪替代。研究人員還發信息TMEM43定位于核膜上,與emerin(伊默菌素)和β-肌動蛋白互作。TMEM43-S358L表現部分異常定位于細胞質,與伊默菌素和β-肌動蛋白的互作減少,并可激活糖原合酶激酶-3β (GSK3β)。此外,研究人員還發現靶向心肌纖維化無任何效果,但過表達鈣調磷酸酶拼接變體Aβ1可抑制GSK3β、改善心功能和存活。同樣,用GSK3β抑制劑治療TMEM43突變小鼠可改善心臟功能。最后,攜帶p.S358L突變的人誘導多能干細胞也顯示出收縮功能障礙,抑制GSK3β后可恢復部分功能。


本研究表明TMEM43-S358L可導致持續的心肌細胞死亡和纖維脂肪替代。在TMEM43突變型小鼠中過表達鈣調磷酸酶Aβ1或抑制GSK3β可提高心功能,并延長小鼠存活期。本研究為開發ARVC5的新治療方法提供了方向。


原始出處:


Laura Padrón-Barthe, et al.Severe Cardiac Dysfunction and Death Caused by Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy Type 5 Are Improved by Inhibition of Glycogen Synthase Kinase-3β. Circulation. 2019;140:1188–1204


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